2023年10月27日，復宏漢霖(2696.HK)宣布，基于與宜聯生物的合作，公司開發的兩款抗體偶聯藥物(antibody-drug-conjugate, ADC)——靶向表皮生長因子受體(EGFR)的新型ADC候選藥物注射用HLX42，及靶向程序性死亡-配體1(PD-L1)的新型ADC候選藥物注射用HLX43，已經同步獲得國家藥品監督管理局(NMPA)臨床試驗批準，擬用于晚期/轉移性實體瘤的治療。這是復宏漢霖首批步入臨床開發階段的ADC創新藥。目前針對PD-L1靶點開發的ADC產品較少，HLX43是國內首個進入臨床階段的靶向PD-L1的 ADC產品。此外，公司管線中多款ADC/AXC候選藥物正處于臨床前開發階段。
EGFR靶向ADC候選藥HLX42
EGFR屬于受體酪氨酸激酶，在細胞增殖、分化和遷移的過程中發揮重要作用。研究發現，與正常組織相比，EGFR的突變或者高表達與非小細胞肺癌、結腸癌等腫瘤的發生密切相關，是抗腫瘤藥物開發中的重要靶點[1]。盡管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)已經在腫瘤治療中獲得了廣泛成功，但對于因耐藥而導致的標準治療失敗或治療后復發的腫瘤患者，仍存在未滿足的臨床需求[2]。近年來，隨著ADC技術的快速發展，ADC藥物的開發為腫瘤患者提供了新的治療方案[3]，靶向EGFR的ADC藥物有望克服現有靶向EGFR治療的耐藥機制，為更多晚期非小細胞肺癌、結直腸癌等患者帶來臨床獲益。
HLX42由高度特異性的人源化lgG1 EGFR抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯制備而成，其藥物抗體比(drug-to-antibody ratio, DAR)約為8。其中，HLX42的荷載毒素為一種新型DNA拓撲異構酶I(Topoisomerase I)小分子抑制劑，通過造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA復制，從而導致腫瘤細胞凋亡。靜脈輸注后，HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應，獨特的作用機制使得HLX42較同類ADC產品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。
PD-L1靶向ADC候選藥HLX43
程序性死亡-配體1(PD-L1)是一類跨膜蛋白，是免疫反應中重要的負性調控因子，可通過與程序死亡受體1(PD-1)結合啟動T細胞程序性死亡，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸[4]。近年來以抗PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑促進了腫瘤免疫治療的高速發展，成為腫瘤患者各線治療的主要手段之一。然而，部分PD-L1陽性患者對該療法無響應，或者出現耐藥[5]。鑒于PD-L1在非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌等多種癌種中均有表達，且在正常組織中的表達有限，因此PD-L1在作為免疫檢查點之外，還具備開發PD-L1靶向ADC藥物的潛力，有望為無法從PD-1/L1免疫治療中獲益的患者帶來有效的治療方案[6]。
HLX43由高度特異性的人源化lgG1 PD-L1抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯制備而成，其藥物抗體比(drug-to-antibody ratio, DAR)約為8。其中，HLX43的荷載毒素為一種新型DNA拓撲異構酶I(Topoisomerase I)小分子抑制劑，通過造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA復制，從而導致腫瘤細胞凋亡。靜脈輸注后，HLX43的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應，獨特的作用機制使得HLX43較同類ADC產品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。
兼具抗體分子的高度靶向性和細胞毒素的強大殺傷力，HLX42、HLX43已經在非臨床藥理學研究、藥代動力學研究及安全性評價中展現出良好的抗腫瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI(奧希替尼)或EGFR單克隆抗體(西妥昔單抗)耐藥的非小細胞肺癌及結直腸癌腫瘤模型中，HLX42顯示出腫瘤殺傷效果。在抗PD-1單抗耐藥的非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌等腫瘤模型中，HLX43顯示出良好的腫瘤殺傷效果。值得一提的是，HLX42及HLX43的臨床前研究數據同步入選了2023歐洲腫瘤內科學會(ESMO)大會，以壁報形式進行展示。復宏漢霖也計劃啟動相應的I期臨床研究，以評估HLX42/HLX43在晚期/轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性及藥代動力學特征。
未來，復宏漢霖將持續立足于未滿足的臨床需求，充分發揮公司在抗體藥物和抗體偶聯藥物領域的一體化平臺優勢，積極探索新靶點、新機制，不斷拓展疾病領域和新分子類型，為全球患者帶來更多高質量、可負擔的創新治療方案。
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